新策略助力“癌中之王”早筛和诊疗

11月18日下午，两位科学家如约上线，一道接受《中国科学报》的线上采访。为什么选择线上？“因为专家们实在太忙了！”

一边是，南方科技大学化学系教授田瑞军刚刚下飞机，正在从机场返回深圳单位的路上。另一边，远在武汉的华中科技大学同济医学院附属同济医院胆胰外科教授秦仁义刚刚结束当天的第二台胰腺癌手术，这一天他已经在手术室工作了七八个小时。

两位专家的最新交集是：11月13日，他们和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、美国索尔克生物研究所的专家一起历时七年完成的一项研究成果，在Nature（《自然》）在线发表。在这项研究中，联合研究团队开发了多维度临床功能蛋白质组学分析策略，系统解析了胰腺癌肿瘤微环境中的细胞间信号转导网络，为发现新的胰腺癌标志物和药物靶点提供了系统功能蛋白质组大数据和新思路。

“我们是靠情怀走到了一起。”在采访过程中，两位专家异口同声。他们说，这项历时7年的研究背后，凝聚了多个团队的不懈努力与共同信念，展现了他们对攻克胰腺癌研究难题的坚定决心。

田瑞军（左三）团队与秦仁义（右二）在华中科技大学同济医学院附属同济医院受访者供图

一项跨越7年的研究

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，被称为“癌症之王”。胰腺癌早期缺乏特异性的症状，通常被确诊时已经进入中晚期，且大部分已发生转移扩散，同时预后极差，术后极易复发转移，总体5年生存率不足8%。因此，开发可靠的早期诊断生物标志物和有效的靶向药物，对癌症治疗、改善预后至关重要。

2019年，田瑞军团队与美国索尔克生物研究所的研究团队合作在《自然》发表研究，发现了胰腺癌治疗的潜在靶点与生物标志物（Leukemia inhibitory factor, LIF）。成果发布后，在领域内引起反响，也推动了此次的进一步深入合作。

“有患者家属联系到我们，希望能把刚进入美国临床试验的靶向LIF的抗体药物运用到他们家人身上。很遗憾，当时该靶向药物还在美国推进临床试验，不能用在患者身上，最终还是没能帮到他们。”田瑞军回忆道。这也让他更加深刻地认识到，胰腺癌研究必须走下去——为了千千万万患者的渴望。

“事实上，我们的胰腺癌联合研究从7年前就已经开始了。2019年我们的研究方式是从培养的细胞进行功能蛋白质组学研究，找到潜在靶点并在动物模型上验证，最后推动在临床样本的验证。此次则不同，我们在技术上进行了更新迭代，带来了更多新的发现。”田瑞军介绍，

在这项研究中，团队采用了全新的临床功能蛋白组学研究策略，这种策略直接从一个“黄豆粒”大小的临床手术样品出发，从分泌蛋白和膜蛋白（S-PM蛋白）的规模化分析、空间可视化蛋白质组学分析、S-PM蛋白组随胰腺癌演进的动态变化趋势分析、酪氨酸磷酸化蛋白质组学分析、基于创新预测算法的肿瘤微环境中膜蛋白胞外区脱落分析五个维度，共同构成了对胰腺癌肿瘤微环境中细胞间信号转导网络的全面解析，为胰腺癌的治疗和诊断提供了新的思路和方法。

分析模块过程宛如“大海捞针”

这项研究刚刚开展不久，田瑞军团队便迎来了第一个挑战：如何才能获取真正的胰腺癌临床样本？田瑞军调侃，7年前他还是化学领域的年轻教授，在医学领域内没有任何影响力。机缘巧合之下，他有幸与华中科技大学同济医学院附属同济医院的秦仁义团队取得联系。

“全力支持！”在听完田瑞军的研究思路之后，秦仁义毫不犹豫地答应，并在三个月内，搜集到前者研究所需要的关键组织样本。

作为一名外科医生，秦仁义已经在临床一线工作了30多年，有着丰富的外科手术经验，但面对“癌症之王”，他也常常感到无助。“我们遇到的80%左右的胰腺癌患者都是中晚期，单靠手术很难解决问题。所以，我们也希望能寻找到新的药物，尤其是靶向治疗药物，延长患者的生存期，减少他们的痛苦。因此，那时我也在国内寻找合作伙伴。”

“我和田教授有着共同的目标，靠情怀走到了一起。”秦仁义回忆道。

胰腺肿瘤与甲状腺肿瘤、乳腺肿瘤等其他肿瘤不一样，想要将其完整地切下来并保存好，是一大难点，也是目前胰腺癌研究和治疗进步较慢的原因之一。在武汉，田瑞军带着文章第一作者黄培武和高伟娜等，第一次完整地见证了秦仁义团队操作手术的全过程，胰腺癌肿瘤从完整摘除，到保存、放进冻存管，整个过程不超过10分钟，宛如一场紧张的战斗。

有了秦仁义团队的加持，合作团队顺利完成了超过100例胰腺癌临床样本的收集和研究，并利用临床功能蛋白组学研究策略，鉴定出了近3000种 S-PM 蛋白——S-PM 蛋白是细胞间信号转导的关键调控机器，也是最重要的肿瘤生物标志物和药物靶点资源库之一。他们构建了目前最大规模、覆盖最全面的S-PM蛋白组大数据集，为研究胰腺癌细胞间信号转导网络、发现新的胰腺癌生物标志物和药物靶点提供了坚实的大数据基础。

“研究过程中我们遇到了很多困难，但大家总能‘遇山开路，遇水搭桥’，面向关键生物学问题建立适配的分析解决方案。曾有两年，在样本产生了大量数据后，我们一直在尝试不同的分析思路，我自己拿着计算机教程书，从写第一行代码开始慢慢建立一个个分析模块，这个过程就像‘大海捞针’。”高伟娜感慨道。7年的时间，她从一个纯化学背景的博士，变成了生物信息学的交叉科学研究人员。

助力“癌中之王”治疗和筛查

田瑞军回忆，通过大数据集得到关键分析结果之后，需要开展人类器官验证实验才能让研究结果更牢靠，于是他找到了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员高栋。

当时，高栋开展的另一项研究正处于科研攻坚的关键阶段。验证实验需要考虑不同种类的药物和剂量，工作量巨大。但听完田瑞军的研究思路后，他认为这项研究“更为迫切”。于是，带着博士后李允广等加入到研究中，3个月内开展了100多例类器官联合用药的验证实验。

以往关于胰腺癌的研究大部分只聚焦单个靶点或单个蛋白的功能研究，而没有系统地将胰腺癌细胞与周围的正常细胞联合起来。田瑞军表示，该项研究无论从早期诊断还是靶向治疗发展方面，都发现了大量新的线索。除了近3000种 S-PM 蛋白，他们还解析出了600多种关键的细胞间信号轴，成功预测了20多种高可信的发生膜外区酶切脱落的膜蛋白。

“通过靶向这些关键的功能蛋白，并开发试剂和药物来进行胰腺癌的诊断和治疗，就有可能改变现在胰腺肿瘤的治疗现状。”秦仁义表示。

田瑞军也透露，目前研究团队正在与跨国药企和体外诊断领域企业开展洽谈，探索和开发针对胰腺癌的早期筛查诊断和靶向治疗的新方法。

采访结束，两位专家又开始投入到紧张的工作中：田瑞军马上要主持一个重要的学术会议，秦仁义即将投入到另一台的手术工作中。一个做基础研究，一个做临床应用，为了一个共同的理想——让胰腺癌患者少些病痛折磨、延长存活期、提高治愈率，他们的交集越来越多，合作还在继续。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08225-y